逍遥法外的卑劣：HER2 阳性乳腺癌

过往 10 年里，研究者们对甲状腺激素激素阳开放性乳头癌和三阴乳头癌（BC）异质开放性的分子时会形态进行了大量分析，具体提出了相应当的染病理学/免疫反应组化（IHC）甲HG，但这种分HG十分适用 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种染病状不良的传染染病，形态是 HER2 细胞过暗示和/ HER2 基因序列增为，抗 HER2 抗原此曲妥莲嘌呤染病人适当。虽然可以根据 HER2 安定状态来确认 cHER2+ BC 甲HG，但 HER2 只是 BC 大多基因序列偏离里面小得多的一一小，当采用分子时会分HG时，无论 cHER2+安定状态如何，各不相同的 BC 分子时会甲HG（luminal A、 luminal B、含铁 HER2 的 [HER2e]、 一个大；也的、 较低暗示 claudin 的）只不过具备各自与众不同的生物学动态和诊疗结果，cHER2+的分HG染病状起着只不过变成了。在 cHER2+基础性上，特定的分子时会甲HG如何预报此曲妥莲嘌呤染病人应该获利，今日对此大部分一无所知。西班牙的 Castillo 助手在 Oncotarget 华尔街日报上放文，联结其自身分析放现，具体提出了原先的概念组件，即根据分子时会形态对 cHER2+ BC 来得全面性归纳，预报此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会。一个大；也-HER2+甲HG在所有 cHER2+ BCs 里面染病状最劣混合开放性 BC 甲HG意味著对此曲妥莲嘌呤原放致染病，因为它既有 HER2 过暗示/增为，也有一个大；也分子时会背景，尚不清楚哪个 IHC 标识（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）实质上或是牵头可以具体定义一个大；也 BC。Chung 近来报告 97 举例 1-3 期 HER2+ BC 染病征，多于 37% 暗示一种一个大标识，根据标识暗示长时间性放现 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该团队曾刊文在 131 举例 HER2+里面，如果只参考 CK5/6 或 CK14 的暗示长时间性，9% 为一个大-HER2+变异。一项大HG分析划入了 713 举例甲状腺激素激素阴袭开放性 BC，8% 为一个大-HER2+染病举例，暗示 HER2 和任一一个大标识 CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 近来刊文了 152 举例 HER2+原放侵扰开放性导管 BC，根据应该暗示一个大标识 CK5/6，16% 的 cHER2+染病举例为一个大-HER2+变异。Prat 采用分子时会统计数据对 BC 分HG，共划入 1700 余举例未给予过此曲妥莲嘌呤染病人的染病征，cHER2+ BC 里面一个大；也甲HG 14.1%，一个大；也甲HG里面 cHER2+者约 14.4%，二者很完全相同。cHER2+里面 HER2e 和一个大；也甲HG的 HER2 基因序列和细胞暗示相对来说更高于 luminal 甲HG。分析给出明确给出结论即所有 HER2+甲HG里面，一个大-HER2+染病征无染病肉食动物和总肉食动物最劣，甚至比相对侵扰开放性的一个大；也 BC 还要劣。cHER2+ BCs 里面一个大；也变异对此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会最劣现已表明一个大-HER2+变异是不亚于侵扰开放性的 cHER2+ BC，Castillo 助手的分析里面划入 69 举例 HER2+染病征给予含此曲妥莲嘌呤的来进行/原先来进行染病人，一个大-HER2+变异是独立染病状标识，TTF 极其劣，首次揭示一个大-HER2+染病征不必从此曲妥莲嘌呤牵头化学治疗的染病人里面获利。Chung 近来表明 CK5/6 和 EGFR 暗示是 HER2+ BC 此曲妥莲嘌呤染病人染病状劣的标识。与其它分子时会甲HG相比之下，一个大；也甲HG对化学治疗反应当时会良好，但一个大-HER2+此曲妥莲嘌呤牵头来进行开放性化学治疗染病人后里面风率却来得更高，这应当当看作是 cHER2+一个大细胞暗示随之而来此曲妥莲嘌呤致染病。Chung 没法具体 CK5/6 预报致染病的界值，但 Castillo 助手的分析建立了以 10%CK5/6 阳开放性作为预报此曲妥莲嘌呤致染病的界值，上述分析都是基于 2007 年 Harrys 的分析结果，该分析表明 HER2+过分暗示与一个大；也变异无关基因序列时（如一个大肌肉组织），对术同一一段时间此曲妥莲嘌呤牵头沈阳市瑞滨染病人致染病。一个大-HER2+ 混合开放性甲HG再次加多种 CSC 无关的此曲妥莲嘌呤致染病的系统大量文献论述了此曲妥莲嘌呤致染病的意味著的系统，这些致染病的系统与致染病癌症小鼠时会（CSCs）分享了很多相同的标识和回波途径。相对侵扰开放性一个大；也 BC 具备丰富的 CSC ；也形态，因此具体提出在一个大-HER2+传染染病里面，一个大标识、减少的 CSC 活开放性、此曲妥莲嘌呤致染病两者之间意味著不存在因果密切联系。Castillo 助手的分析以及其它分析表明此曲妥莲嘌呤致染病的一个大-HER2+细胞时会再次加了大量可知的此曲妥莲嘌呤致染病的系统，彼此两者之间互不轻视（左图 1），这些致染病的系统的关键因素表达方式与 CSCs 密切无关。

左图 1 一个大-HER2+（Basal-HER2+）BC 再次加了大量此曲妥莲嘌呤致染病的系统，相不轻视，与 CSCs 密切无关。

体除此以外分析已表明上述推论，如果要在实践里面表明 CSCs 在此曲妥莲嘌呤致染病里面的起着，首先应当承认此曲妥莲嘌呤适当开放性多于一小与并不需要免疫抑止 HER2+里面的 CSCs 有关。即使在依赖 HER2 过暗示/增为的长时间性下 HER2 细胞看起来仍是 BC 里面 CSCs 的关键因素涡轮机因素，这意味著是来进行开放性此曲妥莲嘌呤染病人 cHER2 有开放性 BC 适当的主因。因为一个大-HER2+在此曲妥莲嘌呤和其它抗 HER 染病人（如卡马替尼）时仍继续潮湿，如果此曲妥莲嘌呤适当的分子时会基础性与 CSC 免疫依赖于无关，那么最并不需要的给出结论就是此曲妥莲嘌呤致染病 HER2+ CSCs 只不存在于一个大-HER2+ BC 里面，不不存在于其它 HER2+变异里面。这意味着 HER2+ CSCs 十分是明确的，如果难以实现 BC 里面 CSC ；也细胞时会还要强可塑开放性，那就来得必须认识到哪些 HER2+ CSCs 才是根本明确的集合体。下面具体提出一个 cHER2+对此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会的预报方案，必须牵头 BC 甲HG两者之间的分子时会劣异进行评量。分子时会甲HG、CSCs 安定状态和 HER2+ BC：再次探讨 cHER2+的染病状和预报起着乳头 CSCs 看起来有二种各不相同但又可互逆的安定状态，即表皮时会-两者之间充质（EM）；也安定状态，表皮时会；也安定状态暗示醛脱氢酶（ALDH），两者之间充质；也安定状态暗示 CD44+CD24-/low 免疫反应变异，各不相同的 CSC 集合体可以在各不相同 BC 分子时会甲HG存，但比举例转变很大。 HER2e 和 luminal B BC 里面不存在来得多暗示 ALDH 的 E-CSCs，而一个大；也和较低 claudin BC 里面不存在来得多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的基因序列暗示安定状态与 luminal 小鼠时会一；也，而 M-CSCs 的基因序列暗示安定状态与情况下乳头一个大小鼠时会明确。在各不相同 BC 分子时会甲HG各不相同免疫基础性上，牵头生物学和凝人为因素鉴定每个 cHER2+的 CSC 变异。的每个分子时会甲HG与 cHER2+组合后，一个极端是 HER2e/cHER2+完全依赖 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个极端是一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+里面含铁 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 暗示的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的完全相同之处能断言混合开放性 cHER2+甲HG的诊疗展现出和此曲妥莲嘌呤适当开放性的完全相同之处。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+甲HG里面含铁暗示 ALDH 的 E-CSCs，随之而来 ALDH 和 HER2 过暗示 ，这意味著是此类诊疗结果劣的主因。此曲妥莲嘌呤的适当开放性与增大 HER2+ BC 里面 ALDH 阳开放性细胞时会有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合开放性变异，因此从此曲妥莲嘌呤染病人里面获利最大者（左图 2）。

左图 2 预报 cHER2+对此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会的原先概念，必须联结 BC 的分子时会甲HG（CL: 较低 Claudin-low；HER2E: 含铁 HER2 的；MET: 两者之间充质-表皮时会升华；EMT：表皮时会-两者之间充质升华）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 甲HG以暗示 ALDH 的 E-CSCs 为主，那么在 luminal A/cHER2+甲HG里面暗示 ALDH 的 E-CSCs 就应当该十分多，这个模HG可以断言为什么小一小 cHER2+ BC 染病征即便不采用染病人染病状也很好。另一方面含铁 CD44+CD24-/low M-CSCs 与一个大/cHER2+变异相对侵扰开放性的诊疗操作过程无关，因为 CD44+CD24-/low 细胞时会能促进两者之间充质无关的 BC 轻大突破，同时因其两者之间充质形态随之而来对此曲妥莲嘌呤相对致染病，一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 是此曲妥莲嘌呤染病人获利最少的变异。表皮时会/两者之间充质 CSC 细胞时会安定状态互逆与此曲妥莲嘌呤致染病：预报 cHER2+的诊疗道德上Castillo 助手的概念是 CSC 因素此曲妥莲嘌呤对 cHER2+的适当开放性，但同一一段时间提是乳头 CSCs 要强可塑开放性，受限制表皮时会；也（ALDH+）和两者之间充质；也（CD44+CD24-/low）安定状态相类比。这种互相类比赋予了 cHER2+侵扰、播散、重新分配位点处潮湿的能力，并之后提议了每个混合开放性 cHER2+甲HG的染病状。一般来说 CSCs 从此曲妥莲嘌呤敏感开放性的表皮时会；也安定状态可以升华为此曲妥莲嘌呤致染病的两者之间充质；也安定状态，这；也 cHER2+对此曲妥莲嘌呤的染病人反应当时会要强可塑开放性，并之后提议了每个 cHER2+甲HG预报染病人反应当时会的效益。必须指出 CSCs 二种安定状态升华的可塑开放性程度在各不相同 cHER2+分子时会甲HG里面十分明确：luminal 源自的 cHER2+ BC 因为依赖表皮时会；也安定状态而难治，但还能治；而一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 则因天生要强两者之间充质；也安定状态而极其难治。这个模HG很容易与既有此曲妥莲嘌呤致染病的系统相容，即致染病由表皮时会-两者之间充质（EMT）升华物理现象涡轮机。JIMT-1 是首个 HER2+原放此曲妥嘌呤致染病的商用细胞时会株，含铁 CD44+CD24-/low 安定状态细胞时会。而且此曲妥莲嘌呤致染病的一个大/HER2+ JIMT-1 细胞时会暗示 CD44+CD24-/low M-CSC ；也很薄标识时会随时两者之间转变。较低代细胞时会相关联≈10% CD44+CD24-/low 免疫反应变异细胞时会，而多代细胞时会则≈80% CD44+CD24-/low 细胞时会，塑造出了含铁 CD44+CD24-/low 甲HG的形态， HER2 有开放性较低 claudin BC 甲HG要强上述形态。HER2+细胞时会放生 EMT 后变成 luminal 变异向较低 claudin 变异升华，放生此曲妥莲嘌呤致染病。依赖表皮时会标识（如雌甲状腺激素激素和 E-cadherin）的 HER2+细胞时会获取此曲妥莲嘌呤致染病 EMT 变异的能力来得更高，命里面注定时会升华为两者之间充质安定状态。更高准确度暗示 luminal 标识的 HER2+细胞时会将始终保持对此曲妥莲嘌呤敏感开放性的表皮时会；也变异。表皮时会；也和两者之间充质；也 CSC 在各个 cHER2+BC 分子时会甲HG里面是年终转变的，其里面 EMT 物理现象是关键因素的系统，当它再造时涡轮机 HER2 免疫染病人原放和继放致染病。原放 EMT 形态只不过是提议一个大/cHER2+ BC 原放此曲妥莲嘌呤致染病的主要主因，获取开放性 EMT 形态随之而来 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 此曲妥莲嘌呤继放致染病，二者牵头点是相对来说增大 HER2 暗示。Castillo 助手的分析暗示了一个大/HER2+细胞时会里面硫化物 CD44+/CD24-/low CSC 两者之间充质变异时 HER2 暗示减少。Lesniak 的分析暗示了通过 EMT，此曲妥莲嘌呤敏感开放性的 luminal/HER2+细胞时会纯净类比为此曲妥莲嘌呤致染病的 CD44+/CD24-/low 变异时，预示有 HER2 相对来说升更高。当分析原放和重新分配 HER2 暗示不明确开放性和此曲妥莲嘌呤原先来进行染病人的后续染病人时，这些结果对诊疗因素巨大。很相对来说 cHER2+的重新分配开放性传染染病升华为 HER2 有开放性时，总的染病状来得劣，而 cHER2+者此曲妥莲嘌呤原先来进行染病人后受到破坏传染染病不再次过暗示 HER2，则无里面风肉食动物（RFS）来得劣。如果 HER2 转变只是反应当时会内 HER2 暗示的异质开放性，时会给出此曲妥莲嘌呤对完全染病理纾缓和升华为 HER2 有开放性起着相同。而似乎是 cHER2+长时间暗示 HER2 时 RFS 来得佳，暗示 HER2 有开放性随之而来受到破坏传染染病侵扰开放性增强。一个大/cHER2+十分多一个大肌肉组织全部暗示，常常是一小阳开放性（一个大-luminal），展示出棋盘；也的内异质开放性。当大量奎尔或细胞时会簇要强更高比举例一个大/两者之间充质变异且 HER2 暗示升更高的 CSCs 时，意味著就时会变成一个大/cHER2+对此曲妥莲嘌呤致染病，并断言了对各不相同 HER2 暗示安定状态的因素。HER2e/cHER2+此曲妥莲嘌呤致染病的主因是因为变成了 EMT 物理现象，随之而来 CD44+/CD24-/low/较低 HER2 变异的两者之间充质奎尔或细胞时会簇减少，而此曲妥莲嘌呤染病人的选择压力同；也随之而来此曲妥莲嘌呤致染病的两者之间充质 CSCs 变成以及 HER2 安定状态的升华。

左图 3 可塑开放性程度提议了 cHER2+ BC 在表皮时会和两者之间充质 CSC 两者之间升华的能力，在各不相同混合开放性变异里面不存在各不相同，反应当时会了对此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会的完全相同之处（PRIMARY RESISTANCE: 原放开放性致染病；SENSITIVITY: 敏感开放性开放性；ACQUIRED RESISTANCE: 获取开放性致染病）。

CSC 类HG的可塑开放性随之而来此曲妥莲嘌呤染病人适当开放性的挑战。EMT 变异升华随之而来 M-CSCs 减少，通过增大增殖、避免化学治疗药剂毒开放性伤害来增强 cHER2+甲HG的渐进里面风能力。通过提更高对此曲妥莲嘌呤和化学治疗致染病的较低增殖 M-CSCs 比举例，某些分子时会甲HG cHER2+进入循环的能力增强，可在远方消除凝重新分配。染病人停止后，生物学多；也开放性、回波途径基因序列表达生物学活开放性以及凝环境都时会通过 E-CSCs 起着，因素 M-CSCs 升华为增殖安定状态的可塑开放性，这；也随着时两者之间轻大突破可随之而来渐进和远方里面风（BOX1）。目同一一段时间有诊疗分析试左图证明 cHER2+ BC 里面，HER2 有开放性 M-CSCs 因素此曲妥莲嘌呤适当开放性和染病征肉食动物主要与一个大肌肉组织和/升华开放性 EMT 标识的肿内异质开放性有关。体除此以外统计数据表明 CD44+/CD24-/low 两者之间充质 CSC 安定状态可塑开放性可以断言一个大/cHER2+ BC 原先放生的此曲妥莲嘌呤致染病。Castillo 助手在分析里面通过促进 CD44+/CD24-/low M-CSC ；也安定状态升华为 CD24+E-CSC ；也的 CSC 安定状态，使得此曲妥莲嘌呤致染病的一个大/HER2+ JIMT-1 细胞时会升华为此曲妥莲嘌呤敏感开放性的细胞时会。SLUG 是乳头和乳头癌放育操作过程里面极其关键因素的表皮时会细胞时会通气因子，去除 SLUG 不足以大大增大此曲妥莲嘌呤致染病 CD44+/CD24-/low 免疫反应变异细胞时会，而且通过减少此曲妥莲嘌呤敏感开放性的暗示 ALDH 的细胞时会量使得一个大-HER2 阳开放性细胞时会集合对此曲妥莲嘌呤染病人敏感开放性。二甲双胍抑止的优势杀伤 CD44+/CD24-/low 细胞时会也是一；也的道理，即面对一个大/HER2+对此曲妥莲嘌呤的原放致染病，从免疫学角度支持概念：相对硫化物 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对此曲妥莲嘌呤适当开放性起提议起着。已放现多种可致 HER2+两者之间充质变异逆转的分子时会的系统，不足以面对 cHER2+ BC 的此曲妥莲嘌呤致染病和侵扰重新分配。CSC 因素此曲妥莲嘌呤适当开放性和 cHER2+ BC 来得全面性归纳：事关染病人的才对总括虽然染病人慢慢增加，但仍有许多 cHER2+ BC 染病征因为传染染病轻大突破死亡，因此增加来进行/原先来进行染病人的成功率极其关键因素。不幸的是没有具体的生物学标识能可靠的预报此曲妥莲嘌呤应该原放致染病。虽然原先药正在分析，预期与含此曲妥莲嘌呤的染病人牵头可以增加20世纪染病征的诊疗结果，但此时诊疗护理人员仍没有具体的指南用于彻底解决日常指导工作里面遇到的长时间性。无论 cHER2+安定状态如何，各不相同的 BC 甲HG各具与众不同的分子时会形态和生物学道德上，必须同一一段时间瞻开放性分析验证 cHER2+ BC 里面每种分子时会甲HG应该能预报此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会。在这种概念指导下，侵扰开放性一个大；也 BC 甲HG随之而来的不仅是众所周知的来得劣的诊疗结果，同时也能预报对此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会最劣。与今日的诊疗模HG意味著（cHER2+和 cHER2-），Castillo 助手具体提出根据 CSC 无关标识对 cHER2+来得全面性归纳，不但可以两者之间接获取 CSC 因素此曲妥莲嘌呤致染病的信息，还可以来得好的具体 BC 里面 cHER2+的预报效益（BOX1）。cHER2 有开放性 BC 的各不相同甲HG可以断言某些纷争物理现象，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-里面此曲妥莲嘌呤染病人适当，这是因为再次加了 HER2（非基因序列增为所致）依赖于的 ALDH 过暗示的 E-CSCs；也能断言此曲妥莲嘌呤在一个大/cHER2-里面为什么无效，因为再次加了非 HER2 依赖于的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果细胞时会 ALDH 强阳开放性则要强典HG E-CSCs 形态，展现出为来得具侵扰开放性变异，这就必须评量 cHER2+和 cHER2- BC 里面，小鼠时会生物标识 ALDH 达到某个界值时应该因素此曲妥莲嘌呤适当开放性。但必须强调在混合开放性分子时会/诊疗归纳实行同一一段时间，多于有二个关键因素问题必须彻底解决，这；也才能试左图护理人员提议 HER2+的染病人作法。首先此曲妥莲嘌呤敏感开放性表皮时会；也 CSC 和此曲妥莲嘌呤致染病两者之间充质；也 CSC 两者之间的可塑开放性升华能否断言重新分配时此曲妥莲嘌呤的适当开放性。虽然 Giordano 报告 HER2+重新分配 BC 循环里面有细胞时会（CTCs）东南面 EMT，且富于 CSC 形态，但仍必须具体在给予此曲妥莲嘌呤染病人后的 HER2+重新分配开放性 BC 里面，EMT-CTCs 和 CSCs 应该同；也具备染病状或预报起着。β1 整联细胞是一个大表皮时会细胞时会的骨架成份，可作为 CSC 标识，含此曲妥莲嘌呤染病人后，其过分暗示是 HER2+重新分配开放性 BC 轻大突破的独立不良染病状因素。对此曲妥莲嘌呤原放致染病的一个大/HER2+ BC 里面，骨架开放性的过分暗示β1 整联细胞；当此曲妥莲嘌呤敏感开放性 HER2+luminal 细胞时会向不敏感开放性的 HER2-较低 claudin 变异升华时，相对 N-糖基化的β1 整联细胞变体的暗示再造。Castillo 助手的指导工作组件预报原放一个大/cHER2+或是较低 claudin/cHER2+变异意味著在重新分配开放性传染染病里面保持基本，而原放 luminal/cHER2+变异放生重新分配进化时意味著变成来得大程度的变异升华。第二具体潜在的诊疗可用的 cHER2+ BC 配对以增加染病状和染病人计划，相当多是含此曲妥莲嘌呤染病人不获利的一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 里面，应当区分甲HG，十分困难染病征给予其它染病人，打倒对此曲妥莲嘌呤不敏感开放性的 CSC 两者之间充质安定状态的细胞时会集合。METTEN 分析是一项 II 期随机开放式多里面心试验，划入诊断为 HER2 阳开放性的原放 BC 染病征，给予原先来进行化学治疗+此曲妥莲嘌呤±二甲双胍染病人，评量二甲双胍抑止此曲妥莲嘌呤致染病 CSCs 自我来得原先和增殖的能力。原先的抗原-药剂丙酮 T-DM1，相关联了化学治疗药剂 DM1 和此曲妥莲嘌呤，暗示了了各不相同的免疫此曲妥莲嘌呤致染病两者之间充质 CSCs 的起着。CD44+/CD24-/low 细胞时会要强相对内吞活开放性，使其对 T-DM1 极其敏感开放性。采用 T-DM1 染病人不仅打倒了 CD44+/CD24-/low 细胞时会，而且还能阻止已分立的细胞时会消除 EMT 抑止的 CSC ；也形态。T-DM1 这一非预期的免疫 CSC 两者之间充质安定状态的起着可以断言其适当开放性的主因，因为在动物模HG里面可以看到此曲妥莲嘌呤致染病的异种移植一个大/HER2+ BC 细胞时会对这种抗原-药剂丙酮敏感开放性，该药已获批上市。因为 CD44+CD24-/low 两者之间充质；也 CSCs 具备特异的更高准确度内吞活开放性，通过抗原-药剂丙酮的起着，不无关的 HER2 开启一种完全相同「特洛伊木马」的方法，受限制免疫 CSC 的细胞时会物更快分放至此曲妥莲嘌呤致染病的一个大/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为一个大；也/cHER2+和非一个大/cHER2+甲HG，能提供来得好的染病状和预报信息。

T-DM1 已获批染病人难治开放性 HER2+重新分配开放性或是渐进轻大突破期 BC，意味著时会增加此曲妥莲嘌呤致染病一个大/cHER2+ BC 染病征的诊疗结果，依据一个大和 CSC 无关标识的 cHER2 归纳无论如何使 cHER2+ BC 染病征获取来得好的染病人，而且原先归纳能提供由 CSC 提议的此曲妥莲嘌呤染病人敏感开放性开放性的信息，来得好的预报 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 里面 CSC 因素异质开放性和此曲妥莲嘌呤致染病BC 染病人的最大者挑战是变成内异质开放性，对各种癌症染病人都有不良因素，都有生物制剂如抗 HER2 抗原此曲妥莲嘌呤。虽然因素内细胞时会动态转变的的系统仍不清楚，但有大量确实暗示遗传多；也开放性、基因序列表达生物学和凝环境将之后提议分子时会程序来动态，掌控长时间各不相同分子时会甲HG BC 里面的 CSCs。Castillo 助手的概念认为以 CSC 系统化的 cHER2+ BC 原放开放性此曲妥莲嘌呤致染病里面，生物学和非生物学的系统对每种分子时会甲HG的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+）的异质开放性消除都有试左图。cHER2+ BC 里面 CSC 有关的异质开放性放生的系统1. cHER2+ BC 的细胞时会源自和免疫长时间性 cHER2+ BC 的每个分子时会甲HG都有各不相同的细胞时会源自（如乳头小鼠时会、双能同一一段时间细胞分裂时会、luminal 同一一段时间细胞分裂时会、后期 luminal 同一一段时间细胞分裂时会以及全面性分立的 luminal 细胞时会），这代表人 cHER2+的放育有鉴于此期东南面各不相同的分立下一阶段，换言之某种类HG的情况下乳头细胞时会在某个完全相同于下一阶段放生了恶开放性升华。除了各不相同的细胞时会源自，cHER2+ BC 的各不相同分子时会甲HG与各不相同的免疫安定状态无关，除了不存在 HER2 过分暗示/增为除此以外，每种分子时会甲HG的 cHER2+ BC 都有其与众不同的免疫安定状态。举例如 luminal A/cHER2+ BC 最常见的生物学偏离是 PI3K 回波途径再造免疫，而一个大 cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 大部分只不过不存在 TP53 免疫和 PTEN 的基因序列转变。2. cHER2+ BC 里面此曲妥莲嘌呤敏感开放性开放性和致染病 CSC 类HG的转变 cHER2+各不相同甲HG的各不相同免疫安定状态是生物学异质开放性之一，cHER2+ BC 的每种甲HG里面都有一类细胞时会通过基因序列表达生物学异质开放性，专责的长时间与轻大突破，如 CSCs。生物学多；也开放性涡轮机各不相同分子时会甲HG，二种各不相同的 CSCs 不存在于每种 cHER2+ BC 甲HG里面：来得具增殖活开放性的暗示 ALDH 的表皮时会；也 CSC 和静止的来得具侵扰开放性的暗示 CD44+CD24-/low 免疫反应变异的两者之间充质；也 CSC。这种纷争共处物理现象暗示不存在牵头的通气途径指导二种 CSCs 自我来得原先和分立，与 BC 的分子时会甲HG无关。cHER2+ BC 的各个分子时会甲HG里面此曲妥莲嘌呤敏感开放性的表皮时会 CSCs（E-CSCs）和此曲妥莲嘌呤致染病的两者之间充质 CSCs（(M-CSCs）量各不相同。较低 claudin/cHER2+和一个大/cHER2+甲HG相关联来得多此曲妥莲嘌呤致染病的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+甲HG相关联来得多此曲妥莲嘌呤敏感开放性的 ALDH 阳开放性的 E-CSCs，luminal B/cHER2 甲HG较 HER2e/cHER2+甲HG、一个大/cHER2+甲HG、较低 claudin/cHER2+甲HG相关联来得少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 甲HG里面暗示 CSC 标识的细胞时会比举例最少。3. E-和 M-CSC 安定状态的可塑开放性和获取开放性此曲妥莲嘌呤致染病的 M-CSC ；也安定状态 E-和 M-CSC 的双向升华由可塑开放性进行时，EMT/MET 无关基因序列表达生物学偏离最意味著由凝环境、核苷酸通气或一些牵头起着回波来通气。E-CSCs 安定状态消除表皮时会HG细胞时会，最常见于 cHER2+各甲HG，M-CSCs 安定状态消除两者之间充质HG细胞时会，以除此以外 cHER2+甲HG里面少见（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在一个大/cHER2+和较低 claudin/cHER2+甲HG里面常见。如果轻大突破就时会变成来得多小鼠时会；也或是两者之间充质变异细胞时会，当表皮时会HG或两者之间充质HG细胞时会同一一段时间体分泌回波正向通气其性状 E-和 M-CSCs 自我来得原先类比时，可随之而来本应当以表皮时会HG细胞时会为主的 cHER2+变成混合开放性细胞时会集合。luminal 源自的 cHER2+甲HG里面的非小鼠时会开放性表皮时会HG细胞时会通过 EMT 变异类比，随之而来此曲妥莲嘌呤致染病的 M-CSCs 减少，这种长时间性多放生在分立很较低的乳头小鼠时会源自的较低 claudin/cHER2+甲HG。有确实暗示了分立良好的细胞时会可通过来得全面性程序来员；也的去分立物理现象获取 CSC 形态，大量细胞时会通过往分立升华为 CSC ；也安定状态的意味著开放性和程度与 CSC 的传代次数负相。上述致染病的系统都可在此曲妥莲嘌呤染病人的 cHER2+ BC 的 CSCs 里面变成，专责细胞时会可塑开放性的基因序列表达生物学除此以外围的动态升更高在各不相同 cHER2+分子时会甲HG里面也不存在转变，这就提议了不仅 E-和 M-安定状态的 CSCs 比举例时会放生转变，而且通过 EMT 或是去分立物理现象消除 CSC 安定状态的偏向也时会放生转变。4. cHER2+ BC 里面甲HG依赖于的 CSCs 可塑开放性 去分立和轻程序来员与癌细胞时会可塑开放性相对无关，随着时两者之间轻大突破在各不相同分子时会甲HG的 cHER2+ BC 里面消除异质开放性，各不相同程度增大 cHER2+ BC 各甲HG的此曲妥莲嘌呤适当开放性。换言之上述的系统有助于 cHER2+里面变成原先奎尔，这些奎尔要强各不相同的可塑开放性、自我来得原先的 CSC ；也形态，这种动态转变碍于其基因序列表达生物学程序来和每个 BC 甲HG特异开放性的基因序列形态。5. 基因序列表达生物学的系统 细胞时会器安定状态升华意味著对 HER2+ BC 细胞时会可塑开放性极其关键因素，因为吡咯细胞时会器在放育基因序列的启动子范围同时专责再造与抑止起着，使基因序列东南面平衡安定状态，如果由凝环境里面的回波再造，时会使非 CSC 和 CSC ；也两者之间充质细胞时会消除具体的表皮时会形态，或有无 CSC 和 CSC ；也表皮时会细胞时会减少两者之间充质形态。癌症放展操作过程里面细胞时会器方式上偏离是细胞时会异质开放性进化的一个主因，乳头表皮时会分立细胞时会源自的 luminal/cHER2+ BC 的放展必须来得长时两者之间，必须来得多细胞时会器从吡咯安定状态升华为安定的启动子 DNA 相对免疫。而值得注意或是分立很较低的乳头表皮时会源自的较低 claudin/cHER2+ BC 或是一个大/cHER2+ BC，若细胞时会变异依赖于可塑开放性要强的细胞时会器安定状态时，则轻大突破意味著极其快。4 种概念阐述了 CSC 涡轮机的此曲妥莲嘌呤原放致染病：(1) 特异基因序列启动子的吡咯通气，使要强可塑开放性的细胞时会进一步去分立被选为小鼠时会；也细胞时会，使一个大/HER2+细胞时会较 luminal/HER2+细胞时会来得易对相同的刺激消除各不相同的反应当时会。(2) 多于一个大/cHER2+里面一些非小鼠时会；也的表皮时会细胞时会时会更快升华为 M-CSC ；也的去分立安定状态，当凝环境里面不存在抑止 EMT 的异质开放性回波时，能来得进一步的升华为此曲妥莲嘌呤致染病的 M-CSC ；也安定状态，远快捷于 luminal/cHER2+。（3）获取来得安定的 M-CSC 变异也许要依赖于长时间的 EMT 消除回波，如果依赖回波，M-CSCs 意味著时会纯净逆转回表皮时会；也变异，除非不存在其它的基因序列表达生物学偏离。(4) 一个大/cHER2+和 luminal/cHER2+含有各不相同量的 CD44+小鼠时会，小鼠时会的表皮时会特异开放性基因序列要强吡咯细胞时会器骨架，所以此曲妥莲嘌呤停用后，小鼠时会可进一步去分立升华为 CD24+增殖开放性的表皮时会细胞时会安定状态。通过再造自分泌回波环 M-CSCs 能安定长时间其两者之间充质安定状态基本，之下对路旁分泌抑止 EMT 回波的依赖于，这种长时间性在较低 claudin/cHER2+甲HG里面可纯净放生， 通过 DNA 过分免疫使关键因素表皮时会基因序列沉默，从而保持明确的两者之间充质安定状态，即便多次分裂后仍可遗传。可塑开放性很较低的 DNA 过免疫安定状态和相对可塑的平衡安定状态细胞时会器，在 cHER2+各甲HG两者之间共处，在性状里面也时会以各不相同程度共处，这使得 cHER2+ BC 内的异质开放性基因序列表达生物学偏离来得复杂。6. 生物学的系统 除了基因序列表达生物学多；也开放性可以抑止此曲妥莲嘌呤致染病除此以外，实质上的生物学致染病的系统也可以因素细胞时会，如果生物学免疫随之而来此曲妥莲嘌呤致染病的 M-CSC ；也安定状态减少，就时会减少 cHER2+ BC 里面 CSC 涡轮机的异质开放性。cHER2+里面相关联各不相同的亚奎尔，亚奎尔除了携带基础性免疫除此以外还意味著携带其它获取开放性免疫，后者随之而来变成此曲妥莲嘌呤致染病，致染病奎尔慢慢潮湿被选为癌细胞时会集合的为首成份。举例如单细胞时会索科利夫卡分析能暗示了 HER2 基因序列增为的时则和骨架，同时还能暗示了关键因素预示涡轮机免疫如 PIK3CA 在化学治疗同一一段时间后的相对来说转变。也许化学治疗能显著因素 HER2+生物学的多；也开放性，主要通过 PIK3CA1 免疫细胞时会的选择来实现，这类细胞时会在染病人时亦占比举例小得多。PIK3CA 再造免疫通常与 HER2 免疫药剂致染病无关，它能促使细胞时会去分立被选为多能小鼠时会；也安定状态并促进细胞时会两者之间升华，从而抑止乳头异质开放性，这种选择依赖于化学治疗或是凝环境压力，意味著时会大大加速里面风和重新分配，因为它偏离了初始 cHER2+ BC 的变异并消除对付 HER2 染病人致染病的 M-CSC ；也安定状态。CSCs 及其后代细胞时会要强牵头的免疫，luminal 向一个大甲HG升华里面内细胞时会异质开放性相对来说减少，这断言了生物学和基因序列表达生物学异质开放性在 CSC 准确度牵头因素的轻大突破。总的来说，以生物学和 CSC 系统化的 BC 下一阶段开放性模HG，在阐述异质开放性时常常相符合，但如果将 CSC 安定状态作为里面轴生物学形态或是基因序列表达生物学与各不相同的免疫安定状态总合重新考虑时，则不再次相符合。要强可塑开放性的基因序列表达生物学平衡细胞时会器安定状态以及内细胞时会异质开放性对甲HG的依赖于程度，都可以类比为原先的基因序列转变怎；也消除原先的 CSCs 和各不相同分立的子代细胞时会，进而随之而来细胞时会异质开放性，这种长时间性放生于 cHER2+ BC 各甲HG的纯净放展史里面。一般来说性状里面平衡的基因序列表达生物学安定状态意味著时会消除来得多；也开放性的基因序列暗示方式上，随之而来此曲妥莲嘌呤选择下更快轻大突破，涡轮机多步骤基因序列表达生物学比较简单的基因序列暗示方式上。cHER2+ BC 里面 CSCs 无关的内异质开放性对染病人的因素此曲妥莲嘌呤是目同一一段时间唯一能同时免疫表皮时会HG细胞时会和表皮时会HG CSCs 的抗原，这使得的单染病人极其慌乱。如果能杀死 HER2+表皮时会细胞时会和 HER2+的 E-CSC，则含此曲妥莲嘌呤的染病人获利减少，如果含铁此曲妥莲嘌呤致染病的非 CSC 两者之间充质细胞时会和 M-CSCs 的 cHER2+甲HG，或是初始变异偏离偏向减少的，那么此曲妥莲嘌呤染病人反应当时会时会极劣。

核对离散轻定向

编辑： 张莹